Neurofibromatosis NF2-SWN
La schwannomatosis relacionada con NF2 (anteriormente denominada neurofibromatosis tipo 2) es una enfermedad hereditaria de patrón autosómico dominante. Sin embargo, en aproximadamente el 50 % de los casos, la mutación surge de forma esporádica, sin antecedentes familiares conocidos.
El gen implicado en la schwannomatosis relacionada con NF2 está localizado en el cromosoma 22. Este gen codifica una proteína de membrana llamada merlina (también conocida como schwannomina), que actúa como supresora tumoral, regulando el crecimiento celular y evitando la formación de tumores.
Los síntomas más frecuentes suelen aparecer como consecuencia del desarrollo de schwannomas vestibulares bilaterales (tumores benignos de crecimiento lento en los nervios del oído interno), lo que puede provocar pérdida de audición, acúfenos o problemas de equilibrio. En la infancia, a veces se manifiesta una mononeuropatía que puede causar parálisis facial o estrabismo.
Signos y síntomas de la NF2-SWN
Generalmente aparecen durante los últimos años de la adolescencia y los primeros de la adultez, y pueden variar en su intensidad. Pueden incluir:
- Pérdida auditiva gradual
- Zumbido en los oídos
- Equilibrio deficiente
- Dolores de cabeza
Como norma general, la mayoría de las personas con NF2-SWN desarrollan schwannomas vestibulares bilaterales antes de los 30 años. A nivel ocular, uno de los hallazgos más frecuentes es la catarata subcapsular posterior, que en algunos casos puede ser uno de los primeros indicios de la enfermedad.
Es importante recordar que estos son posibles problemas médicos asociados a la NF2-SWN, pero no significa que todos los niños o niñas con esta condición vayan a presentarlos. Cada caso es único y el seguimiento médico personalizado es clave para anticiparse y actuar con criterio.
Cataratas oculares
Una tercera parte de los casos de NF2–SWN padece disminución de la agudeza visual unilateral o bilateral. La opacidad subcapsular posterior es el hallazgo ocular más común, aunque raramente evoluciona hasta una catarata significativa. Dichas opacidades corneales suelen aparecer antes del inicio de los síntomas de los schwannomas vestibulares y pueden observarse en niños.
Mononeuropatía
Se manifiesta especialmente durante la infancia. La presentación más frecuente es la parálisis facial, aunque también se puede manifestar como estrabismo. (por parálisis del nervio motor ocular común), o como pie o mano caídos.
Tumores medulares
Hasta dos tercios de los pacientes con NF2–SWN desarrolla tumores en la médula espinal, siendo estos los más difíciles de manejar. Los más comunes son los schwannomas, que usualmente se originan en el canal intervertebral, en las raíces dorsales.
Hasta el 30% de los pacientes pueden desarrollar tumores intramedulares que suelen ser astrocitomas o ependimomas. La mayoría de los pacientes con afectación medular tienen múltiples tumores, aunque muchos de ellos permanecen asintomáticos. En estos casos se realizan resonancias magnéticas nucleares seriadas para el seguimiento de dichos tumores (como también en el caso de los meningiomas). Cuando por su volumen producen síntomas como efecto de masa sobre las estructuras adyacentes, se evalúa la posibilidad de resecarlos.
Schwannomas cutáneos
Los schwannomas cutáneos pueden confundirse fácilmente con los neurofibromas, que son una característica de la NF1. Los schwannomas cutáneos, sin embargo, son característicamente sensibles y a menudo causan dolor punzante.
Meningiomas
Aproximadamente la mitad de los pacientes con NF2–SWN desarrolla meningiomas; la mayoría de ellos son intracraneales y principalmente supratentoriales. Los meningiomas en la órbita provocan pérdida de visión por compresión del nervio óptico, y los que se originan en la base del cráneo pueden causar neuropatía, compresión cerebral e hidrocefalia.
Un meningioma puede ser la forma de presentación de una NF2–SWN; esto se ve especialmente en la infancia. El tratamiento de elección es la cirugía, que se reserva únicamente para los meningiomas sintomáticos y progresivos.
Schwannomas vestibulares
Los síntomas típicos del schwannoma vestibular incluyen acúfenos, hipoacusia y alteración del equilibrio.
Raramente provoca parálisis facial, incluso en los tumores de gran tamaño. Si no se diagnostican y tratan a tiempo, pueden causar compresión del cerebelo e hidrocefalia.
El tratamiento de los schwannomas vestibulares es eminentemente quirúrgico. Cuando son pequeños (< 1,5 mm), es posible la resección completa con preservación de la audición y la función del nervio facial. Los tumores de mayor tamaño representan un desafío al momento de realizar una resección completa sin dañar el nervio facial o el coclear.
La radioterapia externa convencional está contraindicada por el riesgo de transformación
maligna de los tumores.
Ependimomas
El cáncer de ependimoma es un tumor raro del cerebro y la médula espinal. Los ependimomas generalmente representan un grupo relativamente grande de tumores gliales, que pueden ocurrir en los ventrículos cerebrales o la médula espinal.
Los ependimomas pueden desarrollarse en todos los grupos de edad, pero son más comunes en niños.
Los síntomas dependen de la localización y el tamaño:
- Dolor de espalda
- Dolor en las raíces nerviosas/parestesia
- Debilidad/parálisis muscular
- Obstrucción del flujo de LCR
Manchas café con leche
Las máculas café con leche no son un indicador de NF2–SWN , aunque algunos individuos afectados pueden presentar varias máculas café con leche, incluso hasta seis o más, y crear confusión con la NFI. Aquellos con NF2–SWN no tienen pecas en pliegues cutáneos o neurofibromas cutáneos, aunque algunos pueden tener crecimientos de piel parecidos a placas que representan schwannomas.
Fármaco para preservar la audición
Bevacizumab es, hoy por hoy, el fármaco sistémico con mayor evidencia para mejorar o preservar la audición y reducir el tamaño tumoral en NF2-SWN. Requiere administración hospitalaria continuada y seguimiento estrecho por su toxicidad y posible efecto rebote al suspenderlo, pero representa una opción valiosa cuando la cirugía y la radioterapia no son viables.
Bevacizumab en NF2-SWN: lo que sabemos hoy
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Al inhibir la angiogénesis reduce la vascularización interna de los schwannomas vestibulares y frena su crecimiento.
Evidencia clínica
| Estudio | Diseño / pauta | Audición (respuesta ≥ 10 dB SNR) | Reducción tumoral (≥ 20 % volumen) | Observaciones |
|---|---|---|---|---|
| Petrilli et al., fase II multicéntrica (7,5 mg/kg/21 días, 18 meses) | Prospective | 38 % de los pacientes | 45 % radiográfica | Mantenimiento prolongado seguro ASC Publications |
| Plotkin et al., J Clin Oncol 2012 (7,5 mg/kg/14 días, 12 meses) | Prospective | 36 % mejoró audición – ningún deterioro | 43 % respuesta volumétrica | Primera serie con biomarcadores plasmáticos PubMed |
| MDPI 2023, cohorte 17 pacientes (7,5 mg/kg/3 sem) | Retrospectivo | 40 % mejora / 53 % estable | 47 % reducción | Proteinuria grado 1-2 en 24 % MDPI |
Tasas globales resumidas:
Mejoría o estabilización auditiva: 70-90 %
Respuesta volumétrica (> 20 %): 40-50 %
Mediana de tiempo a progresión: ≥ 18 meses con tratamiento de mantenimiento.
Pauta y acceso
Dosificación estándar en los ensayos: 7,5 mg /kg intravenoso cada 2-3 semanas.
En práctica clínica se usa 5-7,5 mg/kg cada 3 semanas; la suspensión suele provocar rebrote tumoral o pérdida auditiva en ~25 % de los casos, por lo que muchos centros optan por terapia de mantenimiento a dosis baja.
En España, el uso es compasivo/off-label. Puede solicitarse a farmacia hospitalaria de las Unidades CSUR de Facomatosis (p. ej. La Paz, Vall d’Hebron, Virgen del Rocío) con informe de comité multidisciplinar y consentimiento informado.
Efectos adversos frecuentes
| Efecto | Incidencia | Manejo |
|---|---|---|
| Hipertensión | 20-30 % | IECAs / ARA-II, control tensional |
| Proteinuria | 10-25 % | Monitorizar albúmina-creatinina; suspender si > 2 g / 24 h |
| Alteraciones menstruales / amenorrea | 15-20 % | Reversible; vigilancia ginecológica |
| Fatiga / cefalea leve | < 15 % | Sintomático |
Situaciones en las que se considera
Schwannomas vestibulares progresivos con pérdida auditiva documentada.
Pacientes no candidatos a cirugía o radioterapia, o que los han rechazado.
Niños y adolescentes con riesgo de sordera bilateral; series pediátricas muestran hasta 90 % de estabilización auditiva MDPI.
Líneas de investigación abiertas
Ensayos fase III comparativos frente a placebo (NCT04761210).
Combinación bevacizumab + MEK inhibidores para potenciar respuesta.
Biosensores de VEGF en sangre como marcador precoz de rebrote.
¿Qué significa “uso compasivo” y “off-label”?
| Término | Definición sencilla | Marco legal (España) | Requisitos prácticos |
|---|---|---|---|
| Uso compasivo | Administración de un medicamento aún no autorizado o en fase de investigación a un paciente con enfermedad grave o sin alternativas terapéuticas. | Real Decreto 1015/2009 (art. 17) – “Acceso a medicamentos en situaciones especiales”. | Autorización de la AEMPS* + consentimiento informado + informe del facultativo y aval del comité ético/hospital. |
| Off-label (fuera de ficha técnica) | Uso de un fármaco ya autorizado pero para una indicación, edad, dosis o vía que no figura en su ficha técnica. | Ley de Garantías del Medicamento art. 24 y RD 1015/2009 (art. 13). | Decisión clínica individual; consentimiento informado; visado de inspección/farmacia hospitalaria. |
* AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.